TransCode Therapeutics宣布其核心RNA药物TTX-MC138已进入2a期临床试验，针对ctDNA阳性但影像学无复发迹象的结直肠癌患者，该药物通过靶向抑制miR-10b，旨在从分子层面阻断肿瘤转移，试验将依托PRE-I-SPY平台，招募约45名患者，评估其在“分子复发”阶段的早期干预效果，这一探索有望填补目前ctDNA阳性阶段无标准疗法的临床空白。
在肿瘤精准治疗领域,一项值得关注的临床试验正在拉开序幕，美国临床阶段生物技术公司TransCode Therapeutics（纳斯达克代码：RNAZ）于近日对外宣布，其核心在研药物TTX-MC138已正式迈入2a期临床试验阶段，这项研究的目标非常明确：评估该药物在循环肿瘤DNA（ctDNA）检测呈阳性的结直肠癌患者中的治疗潜力。
这些患者群体有一个共同特征——他们虽然已经完成了以根治为目的的标准治疗方案，影像学检查也未见明显肿瘤迹象，但血液中的ctDNA检测却持续阳性或从阴性转为阳性，这通常是“微小残留病灶”（MRD）的预警信号，也被医学界视作癌症复发的早期风向标，数据显示，对于这一人群，绝大多数患者会在未来数月内出现影像学可检测的复发，长期生存率极为有限。
TransCode此番出击,背后瞄准的正是这一尚未成熟的临床干预窗口期，传统上，医生们往往要等到影像学检查明确显示复发病灶后，才会再次启动治疗，到那时肿瘤往往已发生局部甚至远处播散，治疗效果大打折扣，在ctDNA阳性的分子层面进行提前干预，正日益成为肿瘤学界关注的突破方向。
TTX-MC138的作用机制颇具新意，它属于一种“first-in-class”（全球首创）的RNA疗法候选药物，靶点为microRNA-10b（miR-10b），根据当前科学研究，miR-10b被认为是多种实体瘤，特别是那些易发生转移的癌症中，一个关键性的生物调控因子及预后标志物，miR-10b的异常激活与癌细胞的侵袭、迁移及远端转移能力密切相关，通过抑制该microRNA的表达，TTX-MC138的目标是从分子层面阻断肿瘤实现转移的“引擎”。
此前,TTX-MC138已经完成了1期人体临床试验，据TransCode公开数据，该研究成功达到了主要安全性评估终点，并在评估中确定了用于后续2期试验的推荐剂量，这也为其进入更大范围的疗效证实阶段铺平了道路。
本次2a期临床试验并非单打独斗,据透露，该研究将与知名研究网络“量子飞跃医疗协作组织”（Quantum Leap Healthcare Collaborative）合作开展，更重要的是，研究将嵌入该组织的PRE-I-SPY平台，该平台以其高效的适应性试验设计而闻名，专为加速验证和筛选新型抗癌药物而设计，能够以比传统临床试验更短的时间和更少的样本量获得具有说服力的疗效信息。
在试验设计上,共约45名符合条件的结直肠癌患者将被招募入组，这些人入组前必须已经完成了标准的治愈性治疗（如手术及后续辅助化疗），且在常规影像学检查中没有发现复发迹象，但ctDNA检查结果却提示分子层面有残留，这很大程度上是将临床治疗难度从一个已明确病灶阶段，提前推向了临床上相对模糊、但极高危的“分子复发”时期。
领导这项试验的专家阵容亦可圈可点,主要研究者包括来自明尼苏达大学的Emil Lou博士，以及梅奥诊所综合癌症中心的金朝晖博士，给予试验全程指导的研究主席，则由美国MD安德森癌症中心知名乳腺癌及转化医学专家Paula Pohlmann博士出任，多中心的联合、权威专家的加持，无疑为试验在严格、科学的环境下推进提供了保障。
在监管审批方面,TTX-MC138的这项2a期研究也已完成必要准备：获得美国食品药品监督管理局（FDA）对IND（新药临床研究）申请的批准，同时通过了伦理审查委员会（IRB）的审核，目前各参与中心正在启动研究站点激活与患者筛选入组的工作。
在目前的临床实践中,结直肠癌依然是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，早期发现治愈率较高，但在接受根治性治疗后，仍有相当比例的患者会出现复发，其中部分由微小残留病灶直接导致，据相关研究与流行病学统计，这些ctDNA阳性的患者的复发风险，明显高于ctDNA阴性者，但现阶段尚无获广泛认可的标准治疗在此阶段进行预防性干预。
这种临床用药的空白,使得癌症由“分子复发”进展为“临床复发”几成定数，正因如此，TransCode此次研发方向的深层意义正在于此：在一个能更早预警但缺乏可用药的时期，去堵住还未来得及壮大的转移“种子”。
TransCode董事长兼首席执行官Philippe P. Calais博士在对外新闻稿中评述道，当前新启动的这2a期试验是其公司向前迈进的“关键一环”，承载着为大量未满足医疗需求患者带来精准RNA治疗新可能性，他强调，开发一套基于ctDNA阳性信号提前进行干预的新策略，目的正是为了阻碍复发进程，以期最终提高高危结直肠癌患者的长久生存表现。
需要将这场试验放在一个更大的行业背景中理解,近年来，随着基因测序费用大幅下降以及液体活检技术（如ctDNA检测）敏感性的不断提升，肿瘤微小残留病灶（MRD）检测得到了商业化落地并显著扩张，已有多家国际和国内企业布局结直肠癌等实体瘤的MRD检测产品。
在检测层面,MRD虽能做到超早期提示复发，但在干预一揽子办法中，对应的有效药物至今相对匮乏，若是各类能将治疗关口前移、精准阻击“分子复发”的全新机制药物能被临床反复证实有效，则将可能重新改写高复发风险肿瘤患者的术后治疗策略，而从TTX-MC138实现顺利推进预研与早期验证来看，其在此方向上具有一定程度的先行者足迹。
任何时候一家生物技术公司的研发资产进入2a期都充满了巨大的不确定性,药物的最终疗效数据、患者反应波动，以及和预设标准治疗方案组合时实际反应，仍需等待真实世界的数据给出解释，但无疑，TransCode的这一步已经切入临床分期之中的“更前端病灶考验”。
随着全球RNA相关靶向疗法大潮推进,包括mRNA疫苗、小干扰RNA（siRNA）制剂、ASO疗法与miRNA抑制剂在内技术的持续成熟，MicroRNA靶标本身的可成药性也仍在不断得到拓宽，值得注意的是，microRNA-10b在哺乳动物特别是正常人细胞中表达量原本甚微，但在多种侵袭性实体瘤原发灶与转移组织中却呈剧烈上调，对于这一特点是其在新适应症中一直备受瞩目的原因之一。
截至目前,核酸界的各大公司也均在该因子相关的靶点研发线索上进行密切跟随和独立搭建，如果TTX-MC138的明确临床数据能够良好地展现ctDNA阳性且用抑制方法阻断“无效复查”到“有效捕获”跨越，则堪称在新型化疗以外带来不一样味道的核酸药物里程碑。
结直肠癌ctDNA阳性患者或许正站在一个治疗范式的转折点上,市场何时反馈更强的增长合力、科学界如何一步步解开多药中转阻剂使用——背后系于一项又一项如同TTX-MC138进入二期的认真尝试这类研究，TransCode的TTX-MC138的真实疗效，未来即将走向更广泛、更证实命的3期判断刻线。